Время действия — 1928год, место — Нью-Йорк, США. Экономическое процветание после мировой войны, соседствует с проявлением тёмных демонических сил. Магдаленский орден - организация, которая пытается уничтожить зло во всех его проявлениях. Два главных экзорцистаордена - Розетта Кристофер и Хроно. Вместе они уничтожают демонов в мире людей и разыскивают пропавшего брата Розетты - Иешуа. Когда Розетта и Иешуа были еще детьми, они случайно попали в гробницу Марии Магдалены, где был Хроно. Во время сериала мы узнаем про прошлое Хроно, намерения и действия грешников - демонов, возглавляемых Айоном и мечтающих поменять местами Небеса и Землю.
Аниме следует сюжету манги примерно до середины, затем разворачиваются уже иные события, которые приводят к другому концу. Сюжет "Крестового похода Хроно" основан на сложных отношениях между героями и их прошлом.
Хотя в аниме используется терминология католической церкви, однако в нём имеет место достаточно вольное обращение как с данными о внутренней жизни католического монастыря, так и с информацией о богословских воззрениях католической церкви. Необходимо помнить, что в сериале истине соответствует лишь официально признанный католической церковью факт явления Девы Марии трём детям в 1917году в португальском городе Фатима. Всё остальное является плодом фантазии создателей сериала.